胰岛素类似药在FDA为何不按Biosimilar申报？

来源：信息员       点击量：4188      时间：2016-08-15

2016年8月5日，默沙东宣布FDA已经接受了其甘精胰岛素类似药(follow-on biologics)MK-1293的新药上市申请(NDA)。

此前的2015年12月16日，FDA批准了第一个甘精胰岛素类似药：来自礼来与BI合作开发的Basaglar。

值得注意的是，在这两个案例中，都是按照505b(2)途径申报，所以称作follow-on biologics。在其他国家如日本、欧盟等，胰岛素类似药则是按Biosimilar申报的。FDA为何不按Biosimilar途径接受胰岛素类似药注册申请呢?

一、NDA：505b(1)、505b(2)、505b(j)

1984年国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)，修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径：

505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告

505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。

505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA)，505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策，即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。

505b(2)是在参比药物基础上的改变，可以是新分子实体(这种情况很少)，也可以是原有药物分子基础上的剂型改变等。

二、NDA与BLA

FDA对于胰岛素类似药的申报途径之所以特殊，在于其由于历史原因等因素将胰岛素等药物以NDA途径来申报。

对于FDA的监管体系，部分生物制品由CBER监管，部分由CDER监管。CDER审评部分NDA途径申报的生物制品(单抗、EPO、t-PA、干扰素等)和部分BLA途径申报的生物制品(胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素等)。CBER则审评疫苗、血液成分、细胞疗法、基因疗法等BLA途径申报的生物制品。

简概起床，怪物学工程产品内似药是按505b(2)路线认定纳税仍然351(k)路线认定纳税，决定于于根据药是按NDA仍然BLA认定纳税。因而，FDA在201多年费改后大老远停售了紫皮书，为怪物学工程内似药制造厂商的考虑。紫皮书的英语翻译全稱是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations，即《含参比非处方药排他性和怪物学工程内似性/调换性估评的办理怪物学工程产品文本目录》。紫皮书含几有一区域，是一有一区域是CDER管理的BLA，另是一有一区域是CBER管理的BLA。如今，紫皮书还只不过双份索引文本，此处裁取是一有一区域列在下面。

三、胰岛素比如药税务申报手段

考虑到胰岛素类药物治疗是指NDA申请手段，其如此于药没有办法按生态学如此于药申请。但从高技术坡度的说，胰岛素是指生态学所制品，切不或者做的仿制药(generics)这样根本相同，所以不允许依据505(j)手段申请(ANDA)。故最终能够必须的手段只要505b(2)，与改膏剂等普通机械类药物治疗同一手段申请。

表一 FDA微生物肉食品网上申报经过做对比

即便胰岛素并不能，并是以微生物工程差不多药来审核，505b(2)有效方式的审核从能力方向看与第一种无实际的的什么差别，仍须声明这两种的一样性，药学上检验措施也与第一种差不多。如礼来的Basaglar，基础医学研发、药学上检验前研发、药学上检验研发均与来的时确定相对。但这两种仍还有一个些的的什么差别，Basaglar在国外，并是以微生物工程差不多药审核，三期药学上检验做出了1000多例(I型胃癌、II型胃癌、初中生用户)。在USA做出了4000多例(主要包括了I型胃癌、II型胃癌、初中生用户和儿科门诊用户)。必然，一种的的什么差别或者更好是因不一样行业管理学校的掌握不一样，并不很大是原因审核有效方式的的的什么差别引发。

胰岛素等药物在美国需要按照新药途径申报，但本质上说biosimilar和follow-on biologics是类似的概念，具体的开发过程也应以产品特点为主。法规及监管的区别，不应刻板的理解，仍应从科学性把握开发策略，同时与监管部门及时、充分沟通。

此外，胰岛素、生长激素等产品之所以归为NDA途径申报，部分原因也是因为其开发较早、结构相对简单。正因为如此，其相似性评价没有抗体等生物制品复杂，可以做到高度相似;再者适应症针对性也较强，一般不存在复杂的适应症拓展情况，不需要复杂临床方案设计即可证实相似性和有效性。