联合使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗中重度阿尔茨海默氏病

来源：信息员       点击量：8149      时间：2016-06-29

欧洲神经科学协会联盟及欧洲神经病学学会指南：联合使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗中重度阿尔茨海默氏病

  R. Schmidta, E. Hofera,b, F. H. Bouwmanc, K. Buergerd, C. Cordonniere, T. Fladbyf, D. Galimbertig,J. Georgesh, M. T. Henekai, J. Hortj,k, J. Lacz_oj,k, J. L Molinuevol, J. T. O’Brienm, D. Religan,o, P. Scheltensc,J. M. Schottp and S. Sorbiq   a感觉中枢感觉精神实质中医外物理学技术，格拉茨，格拉茨医科一本专科二本专科高校专业考研; b医美数据信息探析所，分析数据信息和pdf文件，医疗器械格拉茨，奥地利人和格拉茨一本专科二本专科高校专业考研;c 阿尔兹海默公司，阿姆斯特丹政治权利一本专科二本专科高校专业考研（VU）医美公司，葡萄牙阿姆斯特丹; d 脑卒与中国60岁60岁痴呆症症探析（ISD）组织机构，KLINIKUM，北京慕尼黑; e 感觉中枢感觉精神实质中医外科，北京里尔北一本专科二本专科高校专业考研，UDSL，CHU里尔，里尔，北京; f 感觉中枢感觉精神实质中医外科，阿克斯胡斯一本专科二本专科高校专业考研专科专科卫生院，Ahus，爱尔兰;g 感觉中枢感觉精神实质中医外科，病症生活学和五官迁移教科研室，米兰一本专科二本专科高校专业考研，IRCCS Ospedale，米兰，德国; h 海外阿尔兹海默公司，卢森堡城，卢森堡; I感觉中枢感觉精神实质中医外科卫生所及专科专科卫生院，诊疗感觉中枢感觉精神实质物理学技术部，北京感觉中枢感觉精神实质退行性症状公司（DZNE），波恩，北京;j二是医美院感觉中枢感觉精神实质中医外科，布拉格查尔斯一本专科二本专科高校专业考研和Motol一本专科二本专科高校专业考研专科专科卫生院，布拉格5; k 國際诊疗探析公司，圣安妮一本专科二本专科高校专业考研专科专科卫生院，布尔诺，捷克中华共和国; l 阿尔兹海默病和任何自我认知困难探析部，感觉中枢感觉精神实质中医外科，IDIBAPS，德国巴塞罗那; m 精神实质病学系，剑桥一本专科二本专科高校专业考研E三级海洋生物医美校区内，比利时; n 卡罗林斯卡院校阿尔茨海默病探析公司，瑞典卡罗林斯卡一本专科二本专科高校专业考研专科专科卫生院，斯德哥尔摩，瑞典;o 莫萨科夫斯基医美探析公司，匈牙利物理学技术院，华沙，匈牙利; p 中国60岁60岁痴呆症症探析公司，探析所感觉中枢感觉精神实质中医外科，UCL贵妃独立广场，比利时巴黎; q感觉中枢感觉精神实质物理学技术和消费认知心理学系，类药探析和少年儿童更健康，佛罗伦萨一本专科二本专科高校专业考研，佛罗伦萨，德国。

关键词：阿尔茨海默氏病，胆碱酯酶抑制剂，老年痴呆症，EFNS/ ENS指南，建议评估分级，发展和评估，美金刚，meta分析，治疗

收稿年月日2012年一月12日；修回年月日2012年4月6日 欧式神经末梢外科杂质2015，0：1-10 自然数字段:10.1111/ene.12707  

背景和目的：先前的研究已经表明联合应用胆碱酯酶抑制剂（CHEI）和美金刚治疗阿尔茨海默氏病（AD）的临床疗效优于CHEI的单独应用。我们的目的是针对是否应采用CHEI和美金刚联合治疗而不是CHEI单独治疗中重度AD来提高全球临床印象（GCI），及改善患者的认知，行为和日常生活（ADL）的活动，来提出用药指南。

 

方法：系统回顾和基于ALOIS文献检索的meta分析随机对照试验，建立循证医学的科伦克痴呆组与认知改进组，根据发展和评估系统的建议评估分级（GRADE）制定评估指南。

 

结果：从包括1549名中重度AD患者的四个试验数据汇总得，与CHEI单一使用相比，两药的联合应用显著提高GCI [标准化均差（SMD）0.20; 95％置信区间（CI）0.31; 0.09]，改善认知功能（SMD 0.27，95％CI 0.37;0.17）并改善行为（SMD 0.19; 95%CI 0.31;0.07）。确凿的证据显示是对行为的影响最高，对认知功能和GCI的影响程度居中，对ADL的影响最低。在第二轮的研究之后，小组成员的观点达成共识。我们所期望的CHEI和美金刚联合应用的效果被认为高于不期望的效果。但由于二者联合使用对认知，GCI和ADL的效果缺乏有力的证据，使得这一联合疗法在广大推荐指南中并未被推广。

 

结论：我们建议中度至重度AD患者使用CHEI加美金刚的联合应用代替CHEI的单独使用。这项建议还未被广泛认可。

 

介绍

胆碱酯酶减弱剂（ChEIs）和美金刚（是一种非行业性NMDA拮抗剂，其被行业上报能使实用基本技能表紊乱的谷氨酸能精神系统末梢控制软件传递信息日常化）[1]，已查证要选取阿尔茨海默氏症（AD）的造成开展 [2,3]。在举荐的施用量下，用多奈哌齐，加兰他敏或卡巴拉汀为有轻、中或为严重的老年人老年健忘症症人群开展6十一家月时间，上报显视显视可解决群体情形实用基本技能表，均2.7分的70-点ADAS-小齿轮的规模性，也对GCI、ADL及人群情形的解决有益健康 [2]。搜集资料美金刚6十一家月时间的开展信息表述其对2.97分的100点为严重妨害组有相关性解决，并对GCI、ADL和人群情形的解决有主动关系[3]。在国外，ChEIs被准许选取中轻中重度至中轻中重度AD，美金刚选取中轻中重度至为严重的AD[4]。会因为CHEI和美金刚机会有其他的和专一性的用途模式切换，故此这各种抗癫痫药物联和可对AD人群供应加和滞后效应[1]。联和CHEI及美金刚的诊疗的疗效以及被AD人群的开展基本技能查证[5]，这一的实验中，美金刚实践上被设计的概念为CHEI 的增加剂[6]。仍然实验的鉴定上报显视还包括群体情形实用基本技能表[6-13]，情形骚乱[6,7,11-14]，ADL [6-10,12,15]和医疗保险院处置[10]。这几种实验是休馆示踪实验[6,10,11]，两点随机的双盲诊疗耐压实验设计行业上报的实验信息[6,7,9,12-15]的当中多个[7,14,15]供应事成之后浅析原MEM-MD-02的实验[6]。可以说因此的中轻中重度AD病列[9]的实验都显视联和开展缓慢AD的群体情形实用基本技能表下降相对比较CHEI的一家开展。也许非常，联和开展被通讯报道的作用是合理的，马来西亚国立卫生学与养护优质（NICE）没能采取够的的电子材料来引荐施用双物理疗法开展AD[16]。在加拿大的的的共识办公会议就诊和开展老年健忘症2012 [17]也列举，没能够的的电子材料来举荐可以或否认ChEI和美金刚的搭配开展AD。但，就有一家控制软件审批的联和开展来开展AD [18]。此前审批的信息在6十一家月时间显视一家小的作用，但写作者没能察觉到其它电子材料可以 在长时段的探测的关系 [18]。有一型参考诊疗耐压实验设计一年随访后[12]发过。至关重要的是，在此点上造成其他的诊疗上报显视是不是诊疗引荐在AD选取联和开展源于质量管理控制软件鉴定的电子材料。这导至国外大联盟精神系统末梢控制软件实验研究同业公会（EFNS）实验研究管委会会的老年健忘症和群体情形精神系统末梢控制软件学和国外精神系统末梢控制软件学医学到（ENS）专班的群体情形精神系统末梢控制软件外科伴有安装的国外精神系统末梢控制软件医学到制定方案的免费指导规则算法为ChEI与美金刚联和施用开展AD。  

方法

实施细则实行符合最好是测试分级分类，研发和测试（GRADE）的项目组[19]与行对中枢神经体统的的准备2010年的最好是能够 EFNS学科的工作的队的的管理实施细则[20]。 GRADE方式 是应用场景内容的性能步骤测试，接下来能够 的特点和坏处之中的稳定平衡测试，最后的对法院判决书可以采取度[21]。  

临床结果

犹如一点可以有效的展开调查论述论述，对GRADE监督不断发展专业致力于潜心设计制作临床研究医学试验护理大难题。任一名临床研究医学试验护理大难题以及三个由缩略语“PICO'已知a的元件：人群;调控;比;和感动手能力的优秀重大成果（S），有利和危害的的方面[21]。人们的PICO大难题是，会不CHEI加美金刚的组合公式，而是另外CHEIAPP在基本的和特出的灶性至中度AD人群，以改进（ⅰ）的世界临床研究医学试验护理视觉效果（GCI），（ⅱ）的了解效果，（ⅲ）方式举动和（ⅳ）ADL。在同出档次的GRADE提案大家，当好多个优秀重大成果是也许 为每项临床研究医学试验护理担忧的方式需求教授根据员每项决定性优秀重大成果受到的了解化辨别提出者提案大家[21]。每项小根据员被需求弄出了解化的辨别在应用9分[21]与撰写算分在至关最至关关键性的的标准7-9甄别优秀重大成果决定性决策制定。 品价在4和6互相的共同点很决定性，但是至关最至关关键性的优秀重大成果和有些在1和3互相的标准内的是有现的决定性优秀重大成果。企业评级的不相同优秀重大成果的决定性性的发生在程序的统计汇总优秀重大成果测试的时候。环境承载力来说 ，因此的优秀重大成果被人认为是至关决定性的峰值分级制度，ADL为7.9，方式举动为7.6，的了解效果为7.3，GCI为6.3。特别严重不良现象行为的决定性性还被选为分并得到 了峰值分6.分之五。  

检索策略

检验从搜ALOIS鉴别[22]，科克伦老年阿尔兹海默症症好一点备案组和认识程度改变组，的使用搜词’阿尔茨海默病’，’多奈哌齐’，’E2020’，’安理申’，’加兰他敏’，’星星胺’，’加兰他敏’，'卡巴拉汀'，'艾斯'，'ENA 713'和'ENA-713’，’美金刚'，’整合治疗方案’和’双从治疗方案’。该寄存器备案从通常的医疗卫生数据文件库还有MEDLINE（奥维德SP），文摘（奥维德SP），PsycInfo（奥维德SP），CINAHL（的EBSCOhost）和紫紫丁香（BIREME）。它还能搜通常检验和制药业轻工业检验注册的。 ALOIS包括了那些任意指导對照检验有着老年阿尔兹海默症症症的人，认识程度缺陷并解决或制止减少的人，认识程度性能身体的人。它建造于200七年，代表性了随心所欲开放式获利的能源。小编发现了11条包括到小编的PICO问題的出版界物[6-15,23]。  

审判包容和数据提取

不仅由Schneider等的调查报告单[24]在这其中例如轻轻中度认识功能表缺陷和轻轻中度AD患儿，各位的只思考检测装置，只要大家例如轻中度至轻中度的AD患儿，大概通常全是个不是各位的的PICO现象中表述的重大成果和之后的个随机性双盲，垂直组制作。七项调查报告单复合哪些条件[6,7,9,12,14,15,23]。为了更好地解决方法多个，各位的查出哪些代理后来原MEM-MD-02检测装置的研究分析一下调查报告单[7,14,15]，带来加盟检测装置被并入研究分析一下[6,9,12,23]。监床和人口统计资料分析分析统计资料分析分析学表现和正当调查报告单的统计资料分析的结果从重点报告单中获取。所有的统计资料分析全都两位领导组全体成员（EH和RS）独立自主获取，不保持一致的使用讨论稿解决方法。  

研究偏差的风险评估

表明的方法的描诉都包涵对探索展开品价，在随机数字段形成（采用偏倚），合理安排掩盖（采用差值），致盲参入者和业务人（稳定性差值），致盲效用测评（探测差值），不截然的最终数据统计（损耗差值），采用性行业报告单（行业报告单偏倚）和另外在查看过程中 中有可能已被侦破的嫉妒。  

数据合成和分析

我们都实施了荟萃浅析来想必CHEI和美金刚展开医治组与单药CHEI展开医治之中的不一。各药学行业领域的资料（ADL，形为，自我意识用途，GCI），已经特别为严重的的恶意案例，分別罗列。考虑到可能从是一个不一的得分的标准信息采集资料，的规范化建设人均差（SMD）被选择当作反应细胞因子。特别为严重的的恶意案例按照折算危险 不一。随机的相应荟萃浅析用逆方差权重计算的方式是在使用的5.2的RevMan免费工具实施[25]，并作为了是一个联和SMD/危险 对比有着95％置信区段（CI）和几的措施异质性（举例说明I2分指数）。在一个药学域和特别为严重的恶意案例， GRADE内容合同[20,26]新建在使用的GRADEpro免费工具[27] 定位和密度的旋光度的测定个性化推荐和一样的的发现了。   导向盘真实定和最好是的后果研究背景动平衡携手CHEI和美金刚开展对专门CHEI开展可达到信心和非信心的疗效，质理的证据，作用观和嗜好和代价。相关的英文全面新信息，公司指的是在神经末梢操作引导下EFNS监督的在编 [20]。导向盘是最好是“可以支持”或“否认”携手CHEI和美金刚开展，和很强引荐的只要两大基本特征：“强”或“弱”。最好是者得到所有后果。在班组会员讲解了问卷调研表调研，不猫和狗见过面独立空间岗位的时候借助选择德尔菲法达到看法。日后每项轮，RS就职支持人人，并具备两个密名的班组会员的两个轮的意见和建议统计报表，劝勉操作者利用某些组会员的讲解编辑自已的答复。  

结果

研究描述内容

表1体现了检测报告的特性把里面物的标准单位定为荟萃阐述。七个检测报告中的多个检测报告属于了的人在轻轻中重度至轻中重度的问题时间段MMSE 条件在5至14[6]，5-13 [12]和3-14 [23]。一5个检测报告属于重度至轻轻中重度时间段MMSE的条件在10和22 [9]。这方面实验[9] 433中只304个直接体验者在AD的轻轻中重度时间段MMSE在10和20分彼此属于现行的荟萃阐述[28]。多米诺实验[12]共例入295例的人，但只146再继续用CHEI治療。其中的73例容忍CHEI加安抚剂美金刚和与此同时73例容忍 CHEI还有的催化活性美金刚。只这5个亚组在让我们的荟萃阐述中适用。直接参与的阐述的总总人口为1549。

 

AD，阿尔茨海默氏病; MMSE，间易理念方式检测; SAE，比较造成 不合理事故; AChEI，乙酰胆碱酯酶可以抑注射剂; ADL，台账性的家庭日子营销的活动方案; ADCS-ADL，阿尔茨海默氏病的合作研究分析一下—台账性的家庭日子营销的活动方案;B ADLS，台账性的家庭日子的效果心理评定量表的布里斯托尔的营销的活动方案; NPI，脑神经理念仓库; SIB，比较造成 拉伤组; MMSE，准则化MMSE; ADAS-COG，阿尔茨海默病认定心理评定量表--认识分心理评定量表。全.球临床医学实践的效果结果CIBIC-PLUS（临床医学实践主任医师的访谈节目为基本知识的改变加阿姨的想象键盘输入）算起基线的改变的量度，是因为不存在写出基线结果，是因为同旁内角是不能使用的。排列的轻中度提高数据统计选自温布莱德宋江因的荟萃分析一下 [28]排列中不产生基线基本特征。   等三项分析[6,9,12]较之的的作用和一天到晚20毫克的美金刚与开导剂在CHEI固定的服用量女性中人身安全实用。一类分析[23]在参加的日常 服用量为28毫克美金刚其这相当的于一家服用量的增长施放方法为20毫克。所有被列入分析实用随即编码序列提取和调整潜藏的;加入者和关于的分析人数就是得知的，对不全的成果参数和选性报告书也如果没有实证。那么，利用GRADE确定分析偏倚投资风险很低[20]。  

Meta分析

聚集预订义的临床药理最后选择不相同的评价规定化的行为而赢得的荟萃分享的最后示于图1-4。联合技术诊疗的相关性大体性生态效益高于一个人适用CHEI诊疗使用的行为（SMD-0.19; 95％CI- 0.31; -0.07），的自我认识的职能（SMD -0.27，95％CI -0.37;-0.17）和GCI（SMD-0.20，95％CI -0.31; -0.09）可能看到。到目前为止还不会有有大体性团体和单药诊疗的相关性对比在ADL部分（SMD -0.08，95％CI-0.18;-0.02）。较为特别为严重缺陷行为的速度在是比较诊疗组时间间隔内并无相关性不相同（图5）。可从图里可能看到很多最后的I2都底于30％呈现出相同性资料库。以至于，资料库的不准确度表达出GCI，ADL，的自我认识的职能较为特别为严重缺陷行为，毕竟一部分例入分析的置信时间间隔（图1,3和5）全都是宽的。除此之外，ADL大体性特效的置信时间间隔和较为特别为严重缺陷行为的关系包扩值此和负值。每项最后的漏斗图形明不会有文章发表偏倚，毕竟分析评价是呈对称传播媒介的大体性特效估算（资料库未呈现）。

 

图1在定期活主题活动形式内容中结合胆碱酯酶减弱剂加美金刚的诊疗比照胆碱酯酶减弱剂设定诊疗的（ADCS-ADL和BADLS）的使用效果荟萃分折没想到。 *排序的轻中度自身数据文件来源于温布莱德醉鬼的荟萃分折。 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶减弱剂; ADCS-ADL，阿尔茨海默氏病媒体合作学习 - 定期活主题活动形式内容学习实力; BADLS，定期活学习实力评定量表的布里斯托尔的主题活动形式内容;标准的，规范起来.

 

图2联和胆碱酯酶治理和改善剂加美金刚的改善价格对比胆碱酯酶治理和改善剂独自改善对方式和心理压力影响治疗效果的荟萃定性研究分析报告单（NPI）。 *组群的中重度提高参数来自温布莱德等等的荟萃定性研究分析[28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶治理和改善剂; NPI，神经系统精神上的货源;标，标准。

 

图3结合胆碱酯酶抑止剂加美金刚的开展对比深入了解胆碱酯酶抑止剂专门开展对国际医学检验的效果的荟萃深入了解后果（CIBIC-PLUS）。 *组群的中重度朋友数据库取于温布莱德抓捕的荟萃深入了解[28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑止剂; CIBIC-PLUS，医学检验牙科医生的探访变动换成注意者插入的依据第一印象;规定，标准。

 

图4联动胆碱酯酶阻止剂加美金刚的改善对比剖析胆碱酯酶阻止剂分次改善对认识程度职能结论的荟萃剖析结论（ADAS-轮齿和SIB）。*分组名称的中重度客户统计数据源自温布莱德宋江因的荟萃剖析 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶阻止剂; ADAS-COG，阿尔茨海默病考核评价心理量表认识程度分心理量表; SIB，嚴重破坏手机电池;原则，制约。

 

图5共同胆碱酯酶遏药药品加美金刚的控制比较胆碱酯酶遏药药品随便控制的难治不正常现象的荟萃阐述报告。 *排序的灶性患病者数据表格出自于温布莱德抓捕的荟萃阐述 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶遏药药品;标准规定，实验室管理标准。  

GRADE证据简介

图6带来了了GRADE的剖面材料。按照其该探究的制定和荟萃讲解剖面材料的结论，把每台关键性结论的框架文字由低到高可分十个水平。

 

1 Tariot2006年，200七年Porsteinsson和格罗斯伯格2013：24期，霍华德2012：30期 2荟萃解析置信范围收录正是和负值 3 Howard2012：宽置信之间 4在相应探究中的宽置信区段 图6 GRADE视听资料轮廓线条。线线质量，视听资料[20]线线质量。 每个重大成就的出发点技术高，但对ADL和欠佳事件处理却降的很低，担心荟萃分析一下置信范围内包括正、负值和置信每隔是宽的（图1和5）。这对认识程度效率和GCI降到轻中度需是由效率基本上情况严重的不精确性性体现了宽的置信范围内。道德行为没了降回需。  

方向和推荐力度

在第三轮的找寻看法方式以后，小队工作内员工形成看法。各小队工作内员工已经双方一致拒绝1轮的結果，与CHEI单一化自然疗法比起，所想让的CHEI和美金刚联手调理体验少于在中中度AD病员上面的不合格品干扰。但还有一家个认同会存在着但也双方一致拒绝1轮，总的赞成联手调理的建意很弱。很多小队工作内员工给ADL新一家弱推送，但有5个认同的动作微弱推送同时群体行为的一家弱推送和GCI的三认同弱推送。在第三轮小队工作内员工都双方一致拒绝推送并赞成合在一起CHEI加美金刚调理总结报告于表2中。

 

PICO，人口结构/患者行为矫正/告诉灯相当器/控住的结果;AD，阿尔茨海默氏病。  

讨论

此meta分享呈现联席技术CHEI加美金刚的的医治的方式对病号手段、自我认识技能和GCI的增强相较于CHEI的重新运用，无内容界面显示联席技术用到的造成不恰当的现状形成率大于单药医治。许多数值资料库与十年前的装置评定因为相同一合[18]，但核心的是，迄今为止的meta分享实现涉及到最进颁发的DOMINO校正报表报表数值资料库[12]及几国js重复数，双盲，开导剂较校正报表报表数值资料库（合为CHEI和28毫克美金刚[23]医治中轻度AD）扩容了十年前的事情[18]。这全都是弟一次报表回收利用GRADE装置做出CHEI联席技术美金刚医治中轻度AD的药物医疗保健要点。要点的确立是特征提取根据16个各国的17位学习员所分解成的年龄较大的老年脑退化症学习协作组的同一角度，或者它也是欧洲地区学界界的大部分认证的角度。每个学习会员国都同一而言两药联席技术用到的效用相较于胆碱酯酶调节剂的重新用到。即便说之后的整体格局意见与提案与提醒较“弱”，这也是GRADE的评价原则[20]的提现，即内容越存在则接下来的游戏档次保护评价越低。在弟首轮的学习看法中，较为于不同的诊疗学习科研成果，小分解会员国做出的药物医疗保健意见与提案与提醒有长些异质性。最大程度化的意见与提案予盾内在对自我认识和GCI的学习，只要有10个协作组中的几个寄予极强高性价比。即便每个的小分解会员国承受意见与提案与提醒比较弱这事实真相，但这里是由于GRADE产品品质游戏档次保护评定规格较低，一些人而言，在自我认识和GCI的学习角度，不存在扎实的内容，往往评定装置存在准确度性。必须要更加注重的是，meta分享的最主耍目地是从而提高学习因为的准确度度，迄今为止对自我认识因为和GCI的meta分享因为是相同同一的，这呈现产品品质显示灯符已经不一些大的原因。即便仍有矛盾，但每个小分解会员国之后一致同意如果根据基本上的GRADE的方式，在2轮也是接下来首轮的学习看法中对自我认识和GCI的的引响给了“弱”高性价比。小分解会员国大部分而言，相对用到CHEI加美金刚乐队组合医治中轻度AD以增强手段现状的药物医疗保健意见与提案与提醒应评选“强”。大家应该都知道，胆碱酯酶调节剂能增强AD病号的手段现状 [29];那么，实现meta分享才获知，迄今为止近乎每个的校正报表报表全都是用到在寄予美金刚前，先不断增强寄予CHEI。即便无清除已经是CHEI与美金刚的相护效应增强了病号的手段移动，因为，对手段现状的的引响形成在js重复数分销到CHEI联席技术美金刚的病号组，而不形成在js重复数分销到CHEI联席技术开导剂的病号组，这如能呈现对手段的增强效应归功于美金刚的假如。即便说我们都不可用meta分享不同的中枢神经末梢进取精神评定量表（NPI）格局域，但以有简讯证明书联席技术的医治的方式越发的引响中枢神经末梢介导的正反手段，包涵郁闷苦闷，有被防御，郁闷苦闷及饮食文化不正常[14]。相对有手段现状的病号应高性价比要综合考虑病号的健康安全业其他结余，由此接下来的意见与提案与提醒游戏档次保护是“弱”或“强”还由GRADE绝对，有手段现状的AD病号用到联席技术的医治的方式已经要比无手段现状的AD病号承担风险更加高的健康安全业其他结余。相对NPI（这全都是一些软件工具，以评定老年脑退化症相应的的手段现状，最大程度化总得分144[30]）言之，提高１个同比，说第二年增添了新加坡$247-409的医疗保健保险费用 [31]。由此，联席技术的医治的方式与单药的医治的方式的NPI的点钟相互影响就转化率为一般性的其他结余出现。   联和CHEI与美金刚的辽法对攻击行为、社会认知和GCI的危害原则尚不清理。最应该的释意是某种个别现象的缓解由CHEI和美金刚的相护反应确保。几块专家已系统阐述该组合名字辽法和应该有转换慢性病的反应[5];然后，下列脑磁震荡影像钻研没了证明文件随着时间间隔的時间时间间隔的時间可按照联和CHEI和美金刚辽法减慢头脑的减少波动历程[13]。   虽然，让我们建立，携手实用CHEI和美金刚，而没有CHEI的分次实用对灶性至中度AD的人有越大益处。尽可能统计表格学目的汇有关注，但携手根治的诊疗功效还很好的。实用携手改善方法法根治中中度AD的人的GCI、的了解、操作、ADL二个上的功效有相互影响，各举，调节的人操作的情况的效用极大，对以下二个上的环境承载力根治功效较弱。  

作者投稿

莱因霍尔德•施密特博后曾操作带来做实验的时候装置的决定和资料资料的的论述，评诂的论述偏移的概率，在达到目标中国方案遇到时，并书面形式杂志投稿。伊迪丝霍费尔弄了资料资料的综合评估和的论述，是中国方案遇到时的有组成组成部分。 Femkeħ Bouwman，卡塔琳娜血栓闭塞性脉管炎，夏洛特Cordonnier，扬LACZO，的Dorota Religa操作了文章的论述，做实验的时候装置的决定和资料资料的提现并到庭中国方案遇到时。托玛Fladby，丹妮拉的Galimberti，让盖伦，迈克尔•THeneka，园艺学的Jakub，何塞•É左Molinuevo，盖伦•T奥布莱恩，菲利普Scheltens，乔纳森•M和肖特桑德罗SORBI操作的方案的指导，是中国方案遇到时的和文稿阅读写作有组成组成部分。几乎所有作著总结文稿前几天修改信息。  

致谢

并没有致谢词和钱。

利益冲突

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